视黄醇X受体α(RXRα)是核受体超家族中的重要一员,正常的RXRα存在于细胞核里,与其他众多核受体形成异源二聚体^[1],调控基因转录,维持正常细胞的生物学功能.早在2010年6月,张晓坤教授课题组就在《Cancer Cell》上发表重要的研究论文,报道了小分子化合物K-80003可以抑制癌蛋白tRXRα(truncated RXRα)与p85α的相互作用,从而抑制癌细胞的增殖^[2].然而K-80003是如何作用于tRXRα,从而抑制其与p85α相互作用的具体机制尚未明确.

2017年7月17日,厦门大学药学院张晓坤教授课题组和苏迎教授课题组共同在《Nature Communications》上发表研究论文^[3],报道了K-80003通过特异性地诱导tRXRα形成RXRα-LBD四聚体使得tRXRα丧失活性,从而中止癌细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡的机制(图1).在这项研究中,研究人员首先将K-80003与RXRα配体结合区域(RXRα-LBD)共结晶,通过晶体结构分析发现K-80003能够以其独特的方式结合并稳定四聚体,促进tRXRα形成四聚体,但却不能使全长RXRα形成四聚体.进一步研究发现RXRα自身的N端可与C端发生相互作用,造成了全长RXRα与tRXRα的区别:全长RXRα N端的第60～80个氨基酸可与C端的AF2/H12结构域发生相互作用; 而tRXRα由于缺失了全长RXRα位于N端的80个氨基酸,因此自身的N端与C端无法发生相互作用,从而使暴露出的结构域与p85α发生相互作用,导致下游PI3K/AKT信号通路的激活,促进肿瘤细胞的增殖.此外,研究中还鉴定了p85α中的LxxLL基序,其可与tRXRα上的共激活子结合凹槽结合,并在tRXRα四聚化时与tRXRα解离.综上所述,K-80003通过与tRXRα结合,特异性地诱导tRXRα而非全长RXRα形成四聚体,阻碍tRXRα与p85α的相互作用,从而抑制癌细胞的增殖.

肿瘤细胞的快速增殖一直是抗癌治疗的难题,而一些抗癌药物同时作用于癌细胞和正常细胞.K-80003作为靶向抗癌药物,表现出了高效低毒的宝贵特性,它不会对正常细胞中的全长蛋白RXRα产生作用,避免了误伤正常细胞,充分体现了其创新优点.该研究为今后靶向tRXRα治疗癌症的精准药物开发提供了“构象选择”这一全新而独特的分子生物学视角,并提出了核受体“非基因型”共调节因子的概念,为深入研究核受体相关功能机制研究提供了方向.