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[1]Nur77抑制代谢酶PEPCK1的SUMO化修饰阻断肝癌进程[J].厦门大学学报(自然科学版),2017,56(04):463-463.[doi:10.6043/j.issn.0438-0479.201704206]
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Nur77抑制代谢酶PEPCK1的SUMO化修饰阻断肝癌进程(PDF/HTML)
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《厦门大学学报(自然科学版)》[ISSN:0438-0479/CN:35-1070/N]

卷:
56卷
期数:
2017年04期
页码:
463-463
栏目:
厦门大学研究亮点
出版日期:
2017-07-26

文章信息/Info

Title:
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文章编号:
0438-0479(2017)04-0463-01
作者:
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Author(s):
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关键词:
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分类号:
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DOI:
10.6043/j.issn.0438-0479.201704206
文献标志码:
A
摘要:
流行病学统计发现,在癌症导致的死亡中,肝癌仅次于肺癌位居第二位[1].除了肝炎病毒和酒精外,代谢综合征如糖尿病和肥胖也是诱发肝癌的主要因素.代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一.肝脏是机体合成葡萄糖的主要场所.近年来很多研究集中在阐明糖酵解对肿瘤的调控作用,而与糖酵解相对应的并主要在肝脏中进行的糖异生与肿瘤相关性的研究却很少.核受体Nur77(也称为TR3)是由立早基因NR4A1编码的蛋白,属于类固醇/甲状腺激素受体超家族成员,在肿瘤生长调控中具有重要的作用[2],然而其在肝癌发生和发展中的作用却鲜有报道.
2017年2月27日,《Nature Communications》在线发表了厦门大学生命科学学院吴乔教授课题组的最新研究成果[3],该研究利用2种肝癌诱导的小鼠模型(野生型和Nur77敲除型)发现了Nur77能显著抑制肝癌的发生和发展.临床样品检测和统计分析也显示随着肝癌的恶性程度增高,Nur77的表达呈现明显的下调趋势,且与肝癌患者的预后正相关.在进一步的机制研究中,通过质谱分析找到了与Nur77相互作用的关键蛋白磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1(PEPCK1),它是糖异生通路中的一个重要限速酶,在肝癌的发生和发展中也发挥抑制作用.在临床肝癌样品以及体外培养的肝癌细胞中,PEPCK1均呈现较低的表达水平,这是由于在PEPCK1的第124位赖氨酸位点发生了SUMO(small ubiquitin-like modifier)化修饰,导致蛋白稳定性降低,并通过泛素-蛋白酶体途径降解.此外,在肝癌细胞中乙酰化酶p300高水平表达,并通过乙酰化缀合酶9(Ubc9)加强其与PEPCK1的结合以提高PEPCK1的SUMO化水平,从而促进PEPCK1降解,最终抑制糖异生而增强糖酵解,加速肝癌细胞增殖.Nur77的表达不仅能抑制p300对Ubc9的乙酰化,同时也可以阻断p300与PEPCK1的结合,从而削弱PEPCK1的SUMO化,稳定其蛋白水平,由此增强糖异生而抑制糖酵解,阻断肝癌进程.
目前,对于肝癌的治疗并没有理想的药物,临床上主要以化疗药物为主,但是肝癌对化疗药物不太敏感且副作用太大,因此寻找新的肝癌治疗方式尤为迫切.该项研究表明糖异生可能作为一个独特的代谢屏障影响肝癌进程,而Nur77拮抗PEPCK1的SUMO化和阻断PEPCK1的降解进一步促使氧糖酵解转换为糖异生,代表了抑制肝癌进程的另一新机制,也为临床治疗提供了新思路和新靶点.
Abstract:
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参考文献/References:

[1] EL-SERAG H B,RUDOLPH K L.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132:2557-2576.
[2] WANG W J,WANG Y,CHEN H Z,et al.Orphan nuclear receptor TR3 acts in autophagic cell death via mitochondrial signaling pathway [J].Nature Chemical Biology,2014,10(2):133-140.
[3] BIAN X L,CHEN H Z,YANG P B,et al.Nur77 suppresses hepatocellular carcinoma via switching glucose metabolism toward gluconeogenesis through attenuating phosphoenolpyruvate carboxykinase sumoylation[J].Nature Communications,2017,8:14420.

备注/Memo

备注/Memo:
徐婷婷 编写
更新日期/Last Update: 1900-01-01