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[1]转录激酶P-TEFb通过相位分离调控基因转录延伸[J].厦门大学学报(自然科学版),2018,57(04):445-445.[doi:10.6043/j.issn.0438-0479.201804204]
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转录激酶P-TEFb通过相位分离调控基因转录延伸(PDF)
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《厦门大学学报(自然科学版)》[ISSN:0438-0479/CN:35-1070/N]

卷:
57卷
期数:
2018年04期
页码:
445-445
栏目:
厦门大学研究亮点
出版日期:
2018-07-31

文章信息/Info

Title:
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文章编号:
0438-0479(2018)04-0445-01
作者:
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Author(s):
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关键词:
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分类号:
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DOI:
10.6043/j.issn.0438-0479.201804204
文献标志码:
A
摘要:
为了保证生命机体的正常运作,细胞内维持着有序调控并高效运转的生物化学反应,其中一个重要的反应便存在于由RNA聚合酶Ⅱ(Pol Ⅱ)介导的基因转录过程中.Pol Ⅱ复合体最大亚基RPB1的C端有一段高度重复序列(简称CTD),由转录激酶P-TEFb对Pol Ⅱ 的CTD结构域进行高度磷酸化修饰的生化反应是实现Pol Ⅱ高效转录延伸的必要条件.厦门大学药学院周强教授课题组长期从事关于P-TEFb在转录延伸过程中的功能研究,通过分离及鉴定细胞内多个含有P-TEFb的复合体,对P-TEFb活性调控机制已进行了系统阐释[1],但由于CTD结构域含有许多磷酸化修饰位点,P-TEFb对CTD进行高度磷酸化修饰所需的识别及作用机制仍不清楚.2018年6月14日,周强教授课题组在《Nature》上发表研究论文[2],报道了P-TEFb中含有的组氨酸富集结构域(histidine-rich domain,HRD)可以通过相位分离的方式促进其对Pol Ⅱ 的CTD结构域进行高度磷酸化修饰并激活转录延伸的机制.在这项研究中,首先通过序列比对发现P-TEFb亚基CycT1及另一基因特异性转录激酶DYRK1A的氨基酸序列中均含有进化上保守的HRD,并与其上下游序列一起形成一个大的内在无序区域(intrinsically disordered region,IDR).通过功能研究发现HRD的缺失会显著降低P-TEFb的转录活性、激酶活力及其在染色质上的停留时间,提示HRD在转录过程中具有重要作用; 而拥有IDR的生物大分子通常具有相位分离的特性,进而通过体外实验证实了CycT1和DYRK1A的IDR可以通过HRD分子间的相互作用以相位分离的方式聚合形成液滴状结构; 在细胞核内,CycT1和DYRK1A则依赖HRD形成斑点结构并可发生动态融合.此外,还发现HRD能以和CTD直接作用的方式招募并富集Pol Ⅱ到HRD形成的液滴中.当用药物破坏HRD形成的相变结构后,由P-TEFb介导的Pol Ⅱ CTD高度磷酸化修饰也被显著抑制.综上,该研究证实了CycT1通过相位分离的方式富集CDK9和Pol Ⅱ到相变形成的液滴状结构中,从而最大化地促进Pol Ⅱ CTD磷酸化及转录延伸活性.生物大分子的相位分离是生命科学领域的前沿热点研究方向,尽管过去有研究报道某些特定转录因子可以通过相位分离招募Pol Ⅱ参与转录起始调控[3],但相位分离在转录过程的其他阶段的调控作用仍缺乏深入研究.周强教授课题组的这一研究证实了相位分离通过促进CTD高度磷酸化修饰这一生化反应对转录延伸阶段进行调控,为今后以相位分离机制为基础的药物设计提供了新思路、新靶点.
Abstract:
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参考文献/References:

[1] ZHOU Q,LI T,PRICE D H.RNA polymerase Ⅱ elongation control[J].Annual Review of Biochemistry,2012,81:119-143.
[2] LU H S,YU D,HANSEN A S,et al.Phase-separation mechanism for C-terminal hyperphosphorylation of RNA polymerase Ⅱ[J].Nature,2018,558(7709):318-323.
[3] KWON I,KATO M,XIANG S H,et al.Phosphorylation-regulated binding of RNA polymerase Ⅱ to fibrous polymers of low-complexity domains[J].Cell,2013,155(5):1049-1060.

备注/Memo

备注/Memo:
(徐婷婷 编写)
更新日期/Last Update: 1900-01-01